注射用水的细菌内毒素控制方案

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水是生命之源，各行各业都离不开水，尤其是医药行业，制药用水广泛用于药品/医疗器械生产过程和药物制剂的制备，同时也被用作溶剂、冲洗剂等。制药用水，特别是注射用水的质量直接影响药品的质量，与药品的安全息息相关。

在兽药生产中，不论容器洗涤还是原料、制剂的生产都离不开水。水是制药生产中的主要用料之一，也是污染源之—。因此，水的质量就关系到成品的质量，必须对生产用水进行合理选择、严格的管理。

“兽药生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。

工艺用水要求和用途如下表：

注射用水的制备方法：

注射用水是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

细菌内毒素是注射剂中重要的关键质量属性，控制原辅料本身带入的细菌内毒素水平，原辅料带入的细菌内毒素越低，成品的细菌内毒素就越低。

细菌内毒素

细菌内毒素是是革兰氏阴性菌的细胞壁成分，当细胞死亡或自溶后便会释放出内毒素，如果被大量注射进入血液时可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等反应——又叫“热原反应"。因此，在注射剂中需严格控制细菌内毒素。

所有能引起热原反应的物质称为热原。药品中的热原主要是细菌内毒素。一般可以认为：细菌内毒素是热原，但热原不等于细菌内毒素。

特征

"微生物热原"相对于"革兰氏阴性细菌内毒素",已成为许多不同物质的通用描述术语。然而,一些革兰氏阳性菌、分枝杆菌、真菌和病毒可以产生热源性物质,但革兰氏阴性菌也可以产生热源性物质,内毒素对制药业有重要意义。

在革兰氏阴性菌的外膜中发现的细菌内毒素是一种叫脂多糖(LPS)的磷脂成员。LPS不是革兰氏阴性菌的外源产物。从细菌释放LPS在细胞死亡和溶解后发生。热原产生革兰氏阴性菌的好例子有大肠杆菌、变形杆菌、芽孢杆菌、肠杆菌和克雷伯菌。

内毒素规范要求

由于细菌内毒素对人体健康有着重大影响，所以制药，兽药，医疗卫生、食品加工等行业会关注内毒素水平，尤其是医疗机构的医疗用水（多为纯化水）对细菌内毒素敏感，对于注射用水可以按照中国药典要求进行细菌内毒素要求<0.25EU/ml，内毒素≥0.125EU/ml为预警水平。

注射剂细菌内毒素带入途径

（1）原辅料本身的细菌内毒素

在注射剂中细菌内毒素贡献占比最大，需要根据产品的细菌内毒素来计算控制原辅料的细菌内毒素。

（2）直接接触产品的包材

（3）从容器、用具、管道和装置等带入

按照GMP规定对生产时所有接触药品的工器具等需按照要求进行清洗，并用适宜的方法除去细菌内毒素和灭菌并进行清洗验证。在产品细菌内毒素贡献占比较小。

（4）注射用水输送管道系统被细菌芽孢污染；持续二次污染

做好设备管道的清洁消毒，在室温贮存、输送纯化水、注射用水的设备、管道及静止管道(24h不流动)应定期清洗、消毒。

所以想要解决细菌内毒素问题，那需要使用高效的消毒产品解决顽固的微生物问题。

（5）注射用水储罐储存环节

药液在配制生产中有可能微生物会增长进而引起细菌内毒素增加。

微生物很容易在滞水中滋生，注射用水除达到纯化水的要求以外，更要避免微生物的产生，所以水的贮存条件尤为重要。注射用水的制备、贮存、分配过程都要有防止微生物滋长和污染的措施，适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌内密闭贮存。

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